宫颈癌筛查方法的研究进展

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　　随着宫颈癌病因学的研究发展，其防治方法也在不断地提高和发展。在HPV疫苗尚未在人群中应用之前，筛查仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。各国的实践均证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死亡，原因在于宫颈癌有一系列的前驱病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变，通常是由子宫颈不典型增生(轻→中→重)→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的连续发展过程。这些前驱病变可存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易于暴露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变阶段被确诊，即可进行进一步治疗或监测。早期宫颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多，据报道宫颈浸润癌的五年生存率是67%，宫颈早期癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达100%。因此通过普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率和死亡率。

　　自1941年Papanicolaou发现采取阴道及宫颈脱落细胞制成涂片，经染色可观察细胞的变异，世界各国都将该法(巴氏涂片)作为宫颈癌筛查的一种手段引入临床，并被许多国家作为常规筛查项目。虽然从未有一种随机化前瞻性研究证明巴氏涂片可以降低宫颈癌发病率，许多国家和地区的调查资料显示，自引入巴氏涂片，筛查人群宫颈浸润癌的发病率降低了70%-90%，而未筛查人群的发病水平变化不大。尽管巴氏涂片总体上很成功，但对于发展中和发达国家，其推广和运用仍存在着问题。一方面，要建立满意的细胞学检查项目所需的基本设施是相当可观的，尤其是细胞学技术人员，他们需要经过长期严格的、高层次的模仿认知培训和几年实践经验后，才能较稳定、准确地识别巴氏涂片的结果。发达国家可以满足这些条件，如美国、加拿大和大部分西欧国家大约50%的妇女至少每5年作一次巴氏涂片，超过85%的妇女一生中至少进行过一次巴氏涂片，因此宫颈癌的发病率和死亡率均已明显下降。但对大多数发展中国家而言，要广泛推行该技术比较困难，有限的医疗经费主要用于诊治疾病，而不是预防，几乎达95%的妇女从未筛查过或筛查不充分。致使世界范围内每年大约50万左右的宫颈癌新发病例，其中80%是发生在发展中国家。另一方面，巴氏涂片的准确性受许多因素的影响如：涂片取材方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等，不可避免地会导致假阴性的出现，假阴性率大约为15-40%。在发达国家假阴性患者如不能及时治疗，常引起法律诉讼。尽管人们试图在各环节上提高巴氏涂片的质量，如检查前避免冲洗阴道或应用润滑剂、取材时使用湿润的刮铲或毛刷等，但还是没有证据表明巴氏涂片能够完全根除这个理论上可预防的疾病。针对上述两方面问题，宫颈癌的各种筛查方法不断产生和发展。　一、细胞学技术的改进

　　(一)液基细胞学(Liquid-based Cytology )

　　巴氏涂片的假阴性大约有50-60%是由制片误差所致，1996年美国FDA批准了改善的制片技术-薄层液基细胞学开始使用，目前有ThinPrep法和AutoCyte Prep 法，二者基本原理类似。是将宫颈内、外细胞刷洗在装有特殊缓冲固定液的容器中，然后经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与粘性碎片分开，细胞单个分布在样本中。这一步是该系统的关键。然后这些单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色。因细胞是均匀分散于样本中，故可制备多张相似的玻片，与常规制样方法比较，改善了样本的收集率并使细胞均匀地单层分布在玻片上，提高了发现低度和高度病变的敏感度，尤其是高度病变。自1998年以来，薄层液基细胞学技术引入中国，在我国山西宫颈癌高发现场的一次大规模普查中，以阴道镜下宫颈四象限及颈管刮片活检结果为依据评价，ThinPrep识别高度病变的灵敏度和特异度为87%和94%。

　　(二)细胞学自动阅片系统

　　针对巴氏涂片的假阴性问题，自动筛查装置已经开发并走向市场。1995年FDA批准了两种设备--PAPNET系统(Neuromedical Systems Inc，Suffern，NY)和AutoPap(NeoPath

　　Inc，Redmond，Wash)系统用于细胞学，这两种系统的工作原理不同。

　　PAPNET系统是一种神经网络交互作用装置，主要用于细胞学再筛查。阅读涂片时将一份由128个最严重细胞级别的视野组成的结果以磁盘形式返回，细胞学专家在高分辨率的电视屏幕前阅读这些视野，筛选最可能异常的视野。许多研究已证明假阴性涂片可通过PAPNET检测出来。Kok等用常规法筛查了42,134份涂片，用PAPNET筛查了35,876份涂片，然后比较这两种方法，对于原位癌和浸润癌，PAPNET的检出率明显高于常规法，而且其准确性也均高于常规法。

　　AutoPap系统设计了一个质控设定分，是多种细胞学参数的综合评价指标，值变化在0-1之间，分数越高，假阴性的可能越大。AutoPap在初筛、再筛和质控方面的应用已有许多报道，对AutoPap和常规筛查法的比较研究表明，在确诊未确定意义的非典型鳞状细胞(ASCUS)和低度鳞状上皮内病变(LSIL)时，AutoPap要优于常规法;此外AutoPap还可通过降低假阳性病例而提高诊断的特异度。AutoPap系统以初筛和质控相结合的形式运用，与细胞学技术人员单独诊断相比，对低度病变筛查的假阴性分数降低了40余倍，提高了细胞学家和病理学家的工作效率和准确性。这些新技术在提高筛查效果的同时，也增加了每张涂片的成本。普遍认为利用这些新技术筛查可以适当延长筛查间隔，实行不经常性筛查会更具经济性
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